Porucznik Nathan Hale powrócił. Po skutecznym powstrzymaniu Chimer w Wielkiej Brytanii i wysadzeniu wieży w Londynie, nasz bohater uciekł przed eksplozją. Został znaleziony przez amerykańskich żołnierzy i wywieziony do USA. Głównym powodem chęci jego odnalezienia był fakt, że dzięki niemu istniała możliwość opracowania serum przeciwko wirusowi zamieniającego ludzi w Chimery. Po dwóch latach rozpoczynają one atak na Stany Zjednoczone. Od Hale'a oraz oddziału Echo, którego stał się członkiem zależy czy im się uda czy nie. Resistance 2 zostało wydane po dwóch latach od premiery swojego poprzednika. Fabularnie gra jest bardziej rozwinięta. Ilość broni, z których możemy korzystać uległa zwiększeniu. W przeciwieństwie do poprzedniej części, przy sobie możemy mieć tylko dwie, jednak każda posiada alternatywny tryb strzelania. Tryb multiplayer oferuje, jak w jedynce, tryb cooperative i competitive. W tym pierwszym różnica polega na tym, że nie przechodzimy kampanii, a specjalnie zaprojektowane misje, w których może uczestniczyć do 8 graczy. W trybie competitive natomiast liczba graczy może wynosić do 60. więcej